Joe Buck, un jove i ingenu texà, decideix deixar enrere un passat sense sortida i trobar una vida plena de glamour a Nova York. La ciutat, és clar, resulta ser un lloc molt més difícil de conquerir del que esperava, i aviat veu compromès el seu somni. La dura caiguda de Buck a la realitat i la seva relació amb un estafador de carrer lisiat, Ratso, formen el nucli emocional de la novel·la, i la improbable parella és un dels retrats d'amistat més complexos i elaborats amb sensibilitat a la literatura recent. Cowboy de mitjanit ocupa un lloc ben merescut entre un grup de distingides novel·les nord-americanes que escriuen, sovint amb desconcertant franquesa, sobre persones que viuen als marges de la societat: Miss Lonelyhearts de Nathaniel West, Pregunta-li a la pols de John Fante, camí de Kerouac o Yonqui de William Burroughs, per nomenar-ne alguns.